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Eritropoietina nell’insufficienza cardiaca congestizia

L'Eritropoietina ( EPO ) è tradizionalmente nota per le suo effetto ematopoietico sul midollo osseo; una ridotta produzione di EPO può causare anemia.
Nello scompenso cardiaco cronico, l'anemia è prevalente ed è associata a prognosi non-favorevole. Pertanto, i farmaci stimolanti l'eritropoiesi ( ESA ) sono stati ampiamente studiati e hanno dimostrato di possedere effetti cardioprotettivi.

Diversi studi sono stati effettuati con l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento con farmaci stimolanti l’eritropiesi nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Jin et al hanno effettuato una meta-analisi riguardante gli effetti degli ESA sugli outcome clinici nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia.
Sono stati inclusi 7 studi clinici, di cui 4 hanno valutato la Darbepoietina alfa ( Aranesp ) e 3 hanno preso in esame altri farmaci stimolanti l’eritropiesi.
Il trattamento con gli ESA è risultato associato a un aumento medio della frazione di eiezione ventricolare sinistra del 7.55%.
La classe NYHA è migliorata di 1.2 punti e il punteggio alla scala KCCQ è migliorato di 4.61 punti.
Gli autori hanno concluso che il trattamento dell’anemia con i farmaci stimolanti l’eritropoiesi nei pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico sintomatico può migliorare la funzione cardiaca, la capacità di esercizio, e la qualità di vita.
Lo studio non ha incluso un'analisi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

In una precedente meta-analisi, il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco è risultato essere ridotto ( risk ratio, RR=0.59 ) nel gruppo trattato con gli ESA.

Jin e colleghi non sono stati in grado di stabilire un significativo effetto protettivo del trattamento con farmaci stimolanti l’eritropoiesi sulla mortalità complessiva, ma è stato osservato un forte trend.

Lo studio di Jin et al è particolarmente interessante perché evidenzia che il trattamento con ESA può anche migliorare la qualità di vita.

In che modo possono essere spiegati gli effetti potenzialmente benefici degli ESA sulla funzione cardiaca e sull’outcome clinico nei pazienti con insufficienza cardiaca ?

Con la scoperta di un recettore funzionale EPO in tessuti diversi dal midollo osseo, è stato ipotizzato che l'Eritropoietina potesse esercitare effetti extra-ematopoietici.
Un recettore funzionale EPO è stato individuato nel tessuto cardiaco. In modelli animali, la stimolazione esogena di questi recettori con Eritropoietina ricombinante umana ha mostrato una riduzione dell’area infartuale e un miglioramento della funzione ventricolare sinistra.
Questi risultati potrebbero essere spiegati dalla scoperta che la stimolazione del recettore EPO a livello cardiaco aumenta la neovascolarizzazione attraverso l'aumento fattore di crescita dell’endotelio vascolare ( VEGF ) e homing delle cellule progenitrici endoteliali a livello miocardico.
Nei pazienti con scompenso cardiaco cronico, le cellule del miocardio crescono ( ipertrofia ) senza un contemporaneo aumento del numero di capillari; questo porta poi a uno squilibrio tra domanda e offerta di ossigeno e nutrienti.
Pertanto, specialmente nell’insufficienza cardiaca congestizia, gli ESA potrebbero rappresentare un approccio interessante per migliorare lo squilibrio tra domanda e offerta.

Oltre ad aumentare la neovascolarizzazione dopo ischemia, l’Eritropoeitina esercita anche effetti anti-apoptotici. Dopo infarto del miocardio, l’EPO impedisce l'apoptosi dei cardiomiociti e questo a sua volta potrebbe ridurre i danni permanenti al miocardio e la perdita di funzione.
È interessante notare che gli effetti benefici degli ESA sulla funzione miocardica sono stati descritti con dosi che non hanno influenzato l'emoglobina e/o l’ematocrito.

Effetti simili a livello cardiaco sono stati dimostrati con l’Eritropoietina carbamilata ( CEPO ), un derivato senza attività eritropoietica dell’Eritropoietina.
Pertanto, gli effetti cardiaci benefici di ESA non possono provenire solo da un aumento dei livelli di emoglobina, ma possono anche essere dovuti a già descritti effetti non-ematopoietici di EPO. I meccanismi non sono ancora noti.

Lo studio TREAT ( Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy ), effettuato per valutare gli eventi cardiovascolari nella malattia renale cronica, ha dimostrato che il trattamento con Darbepoietina alfa ( Aranesp ) è associato a un aumentato rischio di ictus e di un numero maggiore di ospedalizzazioni.
Questi dati hanno sollevato preoccupazioni circa la sicurezza dei farmaci stimolanti l’eritropoiesi.

Non è chiaro, tuttavia, se questi problemi di sicurezza si mantengano anche nei pazienti con insufficienza cardiaca. Jin et al non hanno tratto alcuna conclusione riguardo alla sicurezza dei farmaci stimolanti l’eritropoiesi; tuttavia, hanno mostrato una riduzione, non-significativa, della mortalità a favore del gruppo trattato con ESA.

Negli studi clinici riguardanti i pazienti con anemia ad eziologia renale, l’obiettivo principale era quello di migliorare gli esiti clinici attraverso l'aumento dei livelli di emoglobina.

Nello scompenso cardiaco, gli effetti benefici dei farmaci stimolanti l’eritropoiesi sono probabilmente da ascrivere all’attività non-ematopoietica. Pertanto, i nuovi farmaci come CEPO potrebbero offrire sensibili vantaggi proprio per la mancanza degli effetti indesiderati della componente eritropoietica.

In conclusione, lo studio di Jin et al ha confermato che l'Eritropoietina ha un grande potenziale terapeutico nei pazienti con insufficienza cardiaca. ( Xagena2010 )

Fonte: European Journal of Heart Failure, 2010


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